Chimie / Biochimie
Chimie des médicaments
Pharmacochimie, relations structure-activité et pharmacocinétique.
Pharmacochimie
Relations structure-activité (RSA)
La structure chimique d'un médicament détermine son activité pharmacologique. Pharmacophore : ensemble minimal de caractéristiques structurales nécessaires à l'interaction avec la cible (récepteur, enzyme). Modifications chimiques → modulation de l'activité, la sélectivité et la pharmacocinétique.
Interactions médicament-cible
- Liaisons faibles (réversibles) : ioniques, hydrogène, van der Waals, hydrophobes. Majorité des médicaments.
- Liaison covalente (irréversible) : aspirine (acétylation COX), oméprazole (IPP, pont disulfure avec H⁺/K⁺-ATPase), pénicilline (acylation PBP).
- Agoniste : mime le ligand naturel → activation du récepteur. Antagoniste : se lie sans activer → bloque l'effet de l'agoniste.
Pharmacocinétique (ADME)
- Absorption : orale (biodisponibilité, effet de premier passage hépatique), IV (100%), SC, IM.
- Distribution : liaison aux protéines plasmatiques (albumine), volume de distribution (Vd). Barrière hémato-encéphalique.
- Métabolisme : foie (cytochromes P450 — phase I oxydation, phase II conjugaison). CYP3A4 métabolise ~50% des médicaments. Inducteurs (rifampicine) et inhibiteurs (kétoconazole).
- Élimination : rénale (filtration glomérulaire, sécrétion tubulaire), biliaire. Demi-vie t½ = 0.693 × Vd / Clairance. État d'équilibre atteint après ~5 t½.
Point clé concours : La règle de Lipinski (rule of 5) prédit l'absorption orale : MW < 500, logP < 5, donneurs H < 5, accepteurs H < 10. Les prodrogues sont inactives et activées in vivo (ex : clopidogrel activé par CYP2C19).
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